重症肌无力治疗

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)治疗目的是根据临床表现和亚型进行个体化治疗，以尽快恢复患者功能，尽量减少不良反应。MG治疗包括改善症状的胆碱酯酶抑制剂，糖皮质激素(以下简称“激素”)、硫唑嘌呤、环孢素，他克莫司(FK506)等免疫抑制剂，用于难治性MG的环磷酰胺(CTX)，利妥昔单抗。以及用于肌无力危象抢救的血浆置换(plasma exchange，PE)和静脉大剂量免疫球蛋白(intravenous immunogIobulin，IVlg)等药物治疗及胸腺切除。青岛市立医院神经内科张敏1、胆碱酯酶抑制剂

胆碱酯酶抑制剂是MG的一线治疗药物，口服该类药物可增加神经肌肉接头(neuromuscular junction，NMJ)突触间隙乙酰胆碱(ACh)数量。胆碱酯酶抑制剂不影响疾病进程。仅极少数情况下可使MG症状得到持续、完全的缓解．如非进展性轻型和单纯眼肌型患者单用该药即足以缓解症状。其中最常用药物为溴吡斯的明。一般成人起始剂量为15～30 mg／(4～6)h。逐渐增至最佳有效剂量。延髓肌麻痹患者可在餐前30～60 min服用该药。溴吡斯的明每日总量超过450 mg时可因神经肌肉传递去极化阻滞而导致肌无力加重．而肾衰竭患者低于此剂量时即可导致肌无力加重。此类药物过量时常出现如唾液分泌过多、心动过缓、多汗，流泪、瞳孔缩小等毒草碱样症状。2、免疫治疗2．1 短期免疫治疗：血浆置换治疗（PE）和大剂量免疫球蛋白（IVIg）常用于MG加重期及迅速改善症状的短期治疗。 PE可降低外周循环中抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体水平，促进与NMJ结合的抗体解离。可于数天内改善大部分MG患者(包括严重MG患者)的症状，但作用仅持续数周。一般进行一次PE置换液用量为l～2倍血浆容量，隔天1次，总次数达4～6次。PE的常见不良反应包括低血压、柠檬酸盐所致低钙性感觉异常，静脉穿刺相关的感染和血栓等并发症。反复PE治疗还可使外周血中凝血因子减少导致出血倾向。

以固定AChR为吸附剂的免疫吸附柱也可去除抗AChR抗体，该技术有可能成为一种安全有效的替代PE的方法。 IVlg广泛用于MG症状加重或恶化的患者，丙种球蛋白剂量为按体质量1～2 g／(kg·d)。连用2～5 d。随机对照试验结果显示IVIg疗效与PE类似，且1 g／kg与2 g／kg两种剂量疗效相同。目前IVIg治疗作用机制尚不清楚，可能与自身抗体竞争Fc受体的结合位点有关。该治疗的缺点为需输注大量高黏滞性液体且费用较高。2．2 激素：激素是第一个用于治疗MG的免疫抑制药物．目前仍是最常用的疗法．通常用于单用胆碱酯酶抑制剂不能充分改善症状的患者。既往研究表明．多数患者在接受不同剂量的激素治疗后症状明显改善或缓解者。约1／3患者在泼尼松治疗初始的7～lO d内会出现一过性症状加重并持续数日。一旦症状改善则很少再发生激素诱导性加重现象。而且激素可能会延迟或减少眼肌型MG向全身型MG的进展。通常轻型MG患者需服用胆碱酯酶抑制剂辅助治疗。咽肌或呼吸肌受累者可于泼尼松治疗前接受PE或IVIg治疗以阻断或减缓加重期进展并使药物快速起效。一般开始时给予大剂量冲击疗法：按体质量予泼尼松0．75～1．0 mg／(kg·d)。之后逐渐减量或低剂量维持数年。 激素疗法还可选用小剂量递增法即泼尼松起始剂量为隔日10～25 mg。逐渐增至隔日60～100 mg，达到最大疗效后再逐渐减量。对于眼肌型MG患者，可给予泼尼松20 mg／d，每3 d增加剂量5～10 mg直至症状改善，其平均用量为20～40 mg／d。因激素治疗需长期用药，故须警惕其不良反应。激素的常见不良反应及并发症有：钠水潴留、肥胖、钾丢失、高血压、糖耐量异常．骨质疏松、精神病，焦虑、白内障、青光眼，类固醇肌病以及生长抑制等。2．3 非激素类免疫抑制剂：

(1)硫唑嘌呤：此药物可干扰T，B细胞增殖，可单用或作为激素减量的替代药物，一般起始剂量为50 mg／d，每周增加50 mg渐增至按体质量2～3mg／(kg·d)。与泼尼松联合应用时，可提高其疗效及耐受性。回顾性研究表明，硫唑嘌呤对70％～90％的MG患者有效。但可能会起效较慢。在使用12个月时才起效。约15％～20％的MG患者在接受硫唑嘌呤治疗10～14 d内会出现流感样特异性反应，此时应停药。硫唑嘌呤常见不良反应为肝毒性和白细胞减少，早期发现并及时停药或减量可避免。硫唑嘌呤治疗前和治疗早期即出现明显的硫唑嘌呤相关性白细胞减少症者应进行硫代嘌呤甲基转移酶水平测定。长期使用硫唑嘌呤可能会增加患某些实体癌、皮肤癌和血液相关癌的风险，且该风险可能与剂量和疗程相关，故应注意选用最小有效维持剂量。(2)环孢素：推荐起始剂量为按体重4～6mg／(kg·d)。分2次使用．维持量3～4 mg／(kg·d)。环孢素主要适用于硫唑嘌呤不能耐受的患者，其常见不良反应包括多毛症、震颤、牙龈增生、贫血、高血压和肾毒性。高血压和肾毒性限制了其应用。(3)FK506：其作用机制与环孢素类似，剂量为3～5mg／d。适用于对硫唑嘌呤、环孢素不能耐受或无反应的MG患者的激素减量用。

(4)其他：对于少数难治性MG患者或不能耐受激素与上述一种或多种免疫抑制剂联合治疗的不良反应者，可以考虑应用环磷酰胺（CTX）和利妥昔单抗治疗。 CTX主要通过削弱机体的免疫系统起效。据报道，对难治性MG患者一次经静脉给予大剂量CTX(按体质量50 mg／kg)连用4 d。辅以粒细胞集落刺激因子刺激造血以避免严重骨髓抑制，其治疗反应明显且持续数年无复发。该药常见不良反应包括骨髓抑制、出血性膀胱炎、感染和恶变风险增加等。 利妥昔单抗用于MG治疗的剂量为2000 mg分2次静脉注射，间隔14 天。。3、胸腺切除

胸腺切除最初用于治疗MG仅基于患者胸腺切除后症状改善的实验性观察。目前其唯一绝对适应证是胸腺瘤。一项大型meta分析结果显示胸腺切除治疗MG有效，故目前医学专家多倾向于抗AChR抗体阳性且发病年龄小于50岁的全身型MG患者选择胸腺切除治疗。也有人推荐对抗AChR抗体阴性患者行胸腺切除，目前已有70岁左右的非胸腺瘤型MG患者接受胸腺切除的报道。

4、两种特殊情况的治疗4．1 肌无力危象的治疗： 肌无力危象是MG患者最常见临床危象，需予气管插管呼吸器辅助通气或气道保护治疗．其插管治疗指征有：呼吸肌疲劳、呼吸急促和潮气量下降、低氧血症、高碳酸血症及处理分泌物困难等。PE因能够快速起效而成为治疗肌无力危象的最佳方法。因PE疗效短暂．为维持长期疗效应予长效免疫导向治疗。通常为大剂量泼尼松【按体质量0．75～1．0 mg／(kg·d)】，之后根据临床缓解情况逐渐减量或低剂量维持数年。IVlg对肌无力危象也有一定疗效。4．2 肌无力复发： MG经过干预后的缓解状态有完全稳定的缓解、药物维持缓解、临床症状最轻3种情况。若MG相关症状再次出现或最轻临床症状加重．则提示MG复发．应重新开始最小有效剂量治疗。或大量或中等剂量泼尼松，或增加、改换免疫抑制剂治疗。症状严重时可选用PE或IVlg治疗。